前言
不知不觉，《MRD技术系列解析》科普专题已经来到了最后一期。我们在前几讲中分别对MRD的技术要点进行了详细解析，相信大家现在已对关键技术细节有了一定了解。而市面上MRD检测产品五花八门，性能良莠不齐，我们该如何快速识别产品优劣呢?今天，我们将就评估MRD临床实际性能的重要参数、最优的临床意义，以及不同应用场景需求展开讨论，希望能帮您快速客观地选择性能优异的MRD产品。
浅谈炙手可热的MRD技术
MRD技术系列解析(一)：单点突变灵敏度
MRD技术系列解析(二)：监测突变数量
MRD技术系列解析(三)：背景噪音干扰
如何快速识别MRD产品性能
评估MRD临床应用性能的重要参数
及其实际价值
前几篇科普文章向大家介绍的单点突变灵敏度、监测突变数量等概念更多侧重于技术层面。而实际应用于临床实践，除了技术层面的指标，我们还可以通过临床MRD检测最关心的问题，进一步判断其性能的好坏。事实上，从临床角度出发，专家和医生更关心的问题可总结为如下4点：
是否所有复发患者都是MRD阳性?
是否所有不复发患者都是MRD阴性?
是否所有MRD阳性患者都复发?
是否所有MRD阴性患者都不复发?
而这4个问题也恰恰对应了医学统计学衡量技术好坏的4项指标，接下来就让我们一一解读。
1、是否所有复发患者都是MRD阳性?优秀的MRD检测，应尽可能将所有复发患者提前评估为MRD阳性，避免出现漏检情况。此刻正在探讨的其实就是敏感性指标【敏感性=真阳性/(真阳性+假阴性)】。例如CALIBRATE-CRC研究，23例早中期肠癌术后复发患者中，有19例在多次动态追踪中出现MRD阳性，故该研究多点MRD敏感性为82.6%(19/23)[1]。敏感性反映了MRD技术对疾病状态的正确判断能力，如果敏感性较低则存在较高的漏诊风险，从而使患者错失最佳治疗时机。
2、是否所有不复发患者都是MRD阴性?相应地，在MRD检测的过程中，同样希望所有不复发的患者都被准确地评估为MRD阴性，不存在误判。此刻要关注的其实就是特异性指标【特异性=真阴性/(真阴性+假阳性)】。例如TRACERX研究，术后多点血浆监测发现，23例未复发NSCLC患者中仅1例MRD阳性，特异性为96%(22/23)[2]。如果特异性较低则存在误诊风险，可能因假阳性结果使患者接受过度治疗。
3、是否所有MRD阳性患者都复发?在临床实际应用中，如果检出的MRD阳性患者最终有很多并未出现复发，那MRD检测性能显然不佳。这一问题对应的正是统计学指标阳性预测值(positive predictive value, PPV)【PPV=真阳性/(真阳性+假阳性)】，即检测阳性有多大概率能预测真实微小残留病灶。例如，21例术后1个月(±7天)MRD检测为阳性的NSCLC患者中，17例在随访中复发，4例未复发，则PPV为81%(17/21)[3]。PPV帮助判断检出阳性患者是否真实存在微小残留病灶，与特异性有相似之处，都关注到了假阳性所带来的误诊。较低的PPV反映了MRD阳性患者实际上并不存在残留病灶，有过度治疗的风险。
4、是否所有MRD阴性患者都不复发?相反地，如果患者MRD检测为阴性，那是不是就代表患者一定不会复发呢?这时阴性预测值(negative predictive value, NPV)可以帮助我们判断【NPV=真阴性/(真阴性+假阴性)】，即检测阴性有多大概率能判定为非MRD。例如，CALIBRATE-NSCLC前瞻性研究，通过多点监测早中期肺癌患者术后MRD状态，57例MRD阴性患者中有50例未复发，则NPV为87.7%(50/57)。NPV关注MRD阴性患者是否还存在残留病灶或复发的可能，较低的NPV可能说明存在漏诊，从而耽误及时治疗。
评估MRD临床应用性能的重要参数
简而言之，敏感性/特异性是MRD检测产品性能的参考指标，对产品选择有重要影响;而PPV/NPV是MRD检测结果的参考指标，在固定产品中，对结果解读起重要的参考作用。
因此，除了单点突变灵敏度、监测突变数量等技术指标，关注MRD产品的性能验证或者临床研究数据，评估上述4个问题的性能指标，也可以帮助我们快速直观地评估MRD性能好坏。
临床关注的MRD性能参数
随应用场景有所差别
通过以上评价指标，我们该如何选择最优的MRD检测呢?所谓最优，需要精准识别出所有存在残留病灶、具有复发风险的患者，实现对其的及时干预和密集监测;与此同时，还需甄选出复发风险低的患者，使其在保证生存期的前提下实现减疗。
在不同的临床实践场景下，专家和医生通常会提出不同的需求。
1、根治性治疗后的高危识别：完成手术等根治性治疗后，临床希望识别存在残留病灶的患者，以细化预后并提前发现疾病复发。此时就要求MRD检测有更高的敏感性，才能指导临床实行密切监测并加以干预。譬如吴一龙教授团队研究中回顾性观察47例术后复发的NSCLC患者，发现术后首次(1个月±7天)检测MRD敏感性为36.2%，而术后持续动态监测敏感性升至87.2%[3]。由此可见，选择敏感性高的检测产品对高复发风险患者的识别具有重大价值。
2、根治性治疗后的缓解与风险评估：进行新辅助治疗的早期患者、根治性放化疗的局晚期患者，在治疗后如果达到ctDNA清零的状态预示着更好的疾病缓解与更低的复发风险。此时，我们需要一个高特异性的MRD检测产品，为临床准确评估患者的疾病状态。如章真教授团队研究发现，通过nCRT治疗后判定为cCR但MRD阳性的局晚期直肠癌患者，单纯采用W&W策略可能会增加复发风险[4]，假阳性带来的干扰会导致临床对患者状态的错误解读。此时对MRD检测产品的特异性就提出了要求。选择高特异性的MRD检测，能降低假阳性带来的误判风险，让临床试验结果更加可靠。
3、加强治疗的决策制定：根治性治疗或常规治疗周期完成后MRD阳性的患者，是否仍需要加强治疗?此时临床更多会关注所采用的MRD产品的PPV。高PPV的MRD检测是避免无效过度治疗的关键，对于确认患者微小残留病灶的真实存在，确保后续治疗是否必要具有重大参考价值。
减少治疗的决策制定：相反，如果临床考虑给患者减药，避免对低危患者过度治疗，我们会希望MRD检测产品有较高的NPV。如DYNAMIC研究对II期肠癌术后MRD阴性的患者仅进行观察，免除辅助化疗，研究发现MRD指导下的整体化疗比例相比于临床标准化疗减半(15% vs. 28%)，且不影响生存[5]。这样的减药探索，就要求有较高的NPV来确保对MRD阴性的准确识别，临床对于患者的减疗决策制定才更为把握。
如何精准识别MRD产品
临床真实世界验证为最强证明
目前，基于血浆ctDNA基因组特征的MRD检测已迅速兴起。除了监管部门的批准以外，各大产品也都积极进行临床试验以证实其临床性能，多项重磅研究相继亮相。而在国内，目前尚无基于NGS评估的MRD产品获批上市。技术性能的验证只有临床真实世界研究能够证明。因此，临床医生需根据不同的诊疗场景需要，优先考虑经过临床性能验证且有相应重磅科研成果发表的检测产品。
世和基因布局MRD检测多年，深挖肿瘤液体活检技术，目前基于MRD检测技术已有8篇(累计影响因子147分)研究成果发表在国际顶尖期刊(见文末相关阅读)，研究覆盖国内多个高发癌种，多项研究为不同癌种的国内首个大型前瞻性临床研究，引领国内MRD检测发展。在检测技术优化方面，世和基因早在2016年就将ctDNA液体活检应用于临床，此后又在国内率先推出ATG-seq新一代超高灵敏度液体活检技术，结合分子标签、生信抛光等技术，大幅度提高ctDNA检测灵敏度。近年来，世和正将MERCURY多组学技术应用于MRD研究，持续探索MRD检测的更优模式。目前多项研究数据证明了结合世和MERCURY多组学技术的液体活检可预测疗效及复发风险，进一步提升MRD检测性能。
结语
对于围术期肿瘤患者而言，MRD已然成为热门预后标志物，检测技术的好坏可直接影响后续治疗方向。世和基因作为国内肿瘤精准医学头部企业，时刻关注临床需求，通过积极的技术探索、临床验证，以及技术的不断优化升级，为临床医生和患者提供可信赖的检测服务。
参考文献
[1] Chen G, Peng J, Xiao Q, Wu HX, Wu X, Wang F, et al. Postoperative circulating tumor DNA as markers of recurrence risk in stages II to III colorectal cancer. Journal of hematology & oncology. 2021;14(1):80.
[2] Abbosh C, Frankell AM, Harrison T, Kisistok J, Garnett A, Johnson L, et al. Tracking early lung cancer metastatic dissemination in TRACERx using ctDNA. Nature. 2023;616(7957):553-62.
[3] Zhang JT, Liu SY, Gao W, Liu SM, Yan HH, Ji L, et al. Longitudinal Undetectable Molecular Residual Disease Defines Potentially Cured Population in Localized Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov. 2022;12(7):1690-701.
[4] Wang Y, Yang L, Bao H, Fan X, Xia F, Wan J, et al. Utility of ctDNA in predicting response to neoadjuvant chemoradiotherapy and prognosis assessment in locally advanced rectal cancer: A prospective cohort study. PLoS medicine. 2021;18(8):e1003741.
[5] Tie J, Cohen JD, Lahouel K, Lo SN, Wang Y, Kosmider S, et al. Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer. The New England journal of medicine. 2022;386(24):2261-72.
